CONVOCATORIA:   2019

ENTIDAD FINANCIADORA:   INSTITUTO DE SALUD CARLOS III

INVESTIGADOR PRINCIPAL:    ALBERTO ORFAO DE MATOS

DOTACIÓN:  233.227,50 euros

REFERENCIA:   PI19/01183

TÍTULO:   MONITORIZACIÓN SIMULTÁNEA DE CÉLULAS LEUCÉMICAS Y DEL SISTEMA INMUNE CIRCULANTES EN LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA DE PRECURSORES B DEL ADULTO MEDIANTE NGF DE >25 COLORES: IMPACTO PRONÓSTICO.

RESUMEN: 

Las mutaciones oncogénicas Ras se encuentran entre las alteraciones genéticas más frecuentes en cáncer pero, desafortunadamente, todavía no tenemos fármacos capaces de bloquear específicamente la actividad de estos oncogenes en tumores humanos. En la búsqueda de terapias tumorales anti-Ras también debemos también tener en cuenta que la actividad de RAS celular normal, no mutado, es fundamental no solo para el desarrollo celular normal sino también para la tumorigénesis.

Nuestros estudios previos de modelos KO indican que las diferentes isoformas de la familia RAS y las familias SOS y GRF de RasGEFs de mamíferos desempeñan funciones específicas (no redundantes) en procesos fisiológicos y patológicos. En particular, algunos de nuestros resultados recientes también muestran que la depleción de los miembros de la familia SOS reduce los procesos tumorigénicos dependientes de RAS y aumenta el estrés oxidativo celular y la disfunción mitocondrial, lo que apoya la hipótesis de que algunas de estas isoformas de RasGEFs pueden ser útiles como marcadores y/o dianas terapéuticas en cáncer. Dado que el objetivo general de este proyecto se centra en la identificación de nuevos biomarcadores y/o dianas terapéuticas en patologías mediadas por RAS, particularmente el cáncer, estamos interesados en: (a) caracterizar los detalles mecánisticos detrás de la especificidad funcional

de los principales activadores celulares RasGEF de las familias SOS (SOS1, SOS2) y GRF (GRF1, GRF2); (b) definir el papel mecanístico de SOS1 y SOS2 en tumorigénesis dependiente de RAS; y (c) encontrar inhibidores efectivos in vivo e in vitro del proceso de activación de RAS por GEFs celulares específicos. Proponemos como objetivos específicos:

(1) Evaluación funcional de las isoformas SOS1/2 como posibles biomarcadores y/o dianas terapéuticas, incluyendo estudios de (1.1) especificidad funcional de las isoformas SOS1/2 en el contexto de (1.1.1) homeostasis oxidativa celular, (1.1.2) interactomas de SOS1/2, (1.1.3) migración/invasión celular, (1.1.4), la piel y (1.1.5) el tracto gastrointestinal, así como en (1.2) modelos tumorales murinos de (1.2.1) CML, (1.2.2) cáncer de pulmón y (1.2.3) metástasis. (1.3)

Búsqueda de inhibidores de la actividad GEF de SOS sobre RAS a través de (1.3.1) screening in vitro de colecciones de compuestos y (1.3.2) evaluación preclínica in vivo de su eficacia. (2) Análisis de especificidad funcional de GRF1 y GRF2 en procesos fisiológicos y patológicos incluyendo (2.1) morfogénesis retiniana, (2.2) desarrollo de lentes oculares, (2.3) olfato y (2.4) neurogénesis adulta. (3) Especificidad funcional de isoformas RAS, centrándose en (3.1) el papel específico de HRAS y NRAS en el desarrollo pulmonar, así como en (3.2) el diseño de nuevas sondas para detectar la activación de Ras in vivo y en (3.3) evaluar el papel de las proteínas RAS en control del estrés oxidativo celular.

ESTE PROYECTO ESTÁ COFINANCIADO POR EL FONDO EUROPEO DE DESARROLLO REGIONAL (FEDER). “Una manera de hacer Europa”