CONVOCATORIA:   2019

ENTIDAD FINANCIADORA:   INSTITUTO DE SALUD CARLOS III

INVESTIGADOR PRINCIPAL:    EUGENIO SANTOS DE DIOS

DOTACIÓN:  287.980,00 euros

REFERENCIA:   PI19/00934

TÍTULO:   ANÁLISIS DE VÍAS DE SEÑALIZACIÓN IMPLICADAS EN ACTIVACIÓN DE PROTEÍNAS RAS POR ACTIVADORES GEF DE LAS FAMILIAS SOS Y GRF: MECANISMOS, BIOMARCADORES Y DIANAS TERAPÉUTICAS EN CÁNCER Y OTRAS PATOLOGÍAS.

RESUMEN: 

Actualmente, la monitorización del tratamiento en la leucemia aguda linfoblástica de precursores B (LAL-B) asienta en la detección, por técnicas moleculares o de citometría de flujo, de enfermedad mínima residual (EMR) en médula ósea (MO) empleando métodos invasivos, asociados en el caso de los nuevos tratamientos inmunoterápicos, a la monitorización adicional en sangre periférica (SP), de subpoblaciones T mayoritarias, mediante técnicas no estandarizadas (y distintas en cada laboratorio) de citometría de flujo. En este proyecto pretendemos diseñar y validar una nueva metodología basada en citometría de flujo de nueva generación de >25 colores, que permita la detección simultánea y con elevada sensibilidad de células leucémicas circulantes (CLC) y >250 subpoblaciones de células B, T y de la inmunidad innata en SP de adultos con LAL-B. Una vez validado, este nuevo método se utilizará para entender mejor i) las alteraciones estructurales del sistema inmune presentes al diagnóstico en la LAL-B del adulto (vs donantes sanos de la misma edad), ii) los efectos inmunomoduladores y iii) citotóxicos producidos, tanto por los tratamientos estándar como las nuevas estrategias de inmunoterapia empleadas en la LAL-B, y iv) el impacto de la monitorización de CLC en SP vs la EMR de MO, sobre la supervivencia de los pacientes. En conjunto, analizaremos un total de 275 muestras de SP y 35 de MO de controles sanos, en paralelo con 500 muestras pareadas de MO (n=250) y SP (n=250) de adultos con LAL-B tratados de manera uniforme dentro del protocolo PETHEMA LAL 2019, al diagnóstico (n=150) y tras tratamiento (n=350). En un grupo de 30 pacientes se realizará además una caracterización fenotípica, transcriptómica, genómica y funcional detallada de células leucémicas purificadas a partir de muestras pareadas de SP y MO obtenidas al diagnóstico (n=15) y tras iniciar el tratamiento (n=15) mediante citometría, microarrays de expresión y secuenciación del exoma, además de ensayos de migración y adhesión celular. Cabe esperar que el nuevo procedimiento desarrollado para la monitorización simultánea de CLC y de células del sistema inmune en SP, se traslade más adelante a los laboratorios de diagnóstico clínico, para la detección precoz de resistencia al tratamiento y recaída de la enfermedad, con las correspondientes consecuencias terapéuticas.

ESTE PROYECTO ESTÁ COFINANCIADO POR EL FONDO EUROPEO DE DESARROLLO REGIONAL (FEDER). “Una manera de hacer Europa”