CONVOCATORIA:   2013

ENTIDAD FINANCIADORA:   INSTITUTO DE SALUD CARLOS III

INVESTIGADOR PRINCIPAL:    EUGENIO SANTOS DE DIOS

DOTACIÓN:  161.500,00 euros

REFERENCIA:   PI13/02846

TÍTULO:   ACTIVACIÓN DE ONCOPROTEÍNAS RAS POR GEFS DE LAS FAMILIAS SOS Y GRF Y SU IMPLICACIÓN EN PROCESOS FISIOLÓGICOS Y TUMORALES. VALIDACIÓN COMO BIOMARCADORES Y/O DIANAS TERAPÉUTICAS

RESUMEN: 

Este proyecto analiza contribuciones específicas de los miembros de las familias Sos y Grf de activadores RasGEF en procesos fisiológicos y patológicos para su caracterización como posibles marcadores o dianas terapéuticas. Con la hipótesis de que, pese a su homología, los miembros de las familias Sos y Grf no son funcionalmente redundantes sino que poseen funcionalidades específicas. Para ello analizaremos: (i) Estirpes de ratones KO constitutivas o condicionales de mutaciones inactivantes de los genes: Sos1, Sos2, Grf1 y Grf2 y (ii) Caracterización funcional en diversos tejidos y contextos biológicos. Concretamente: 1. Papel de Sos1 y Sos2 en desarrollo normal y tumoral: (1.1) Generación/caracterización de KOs viables para Sos1/2 (WT, Sos1 KO; Sos2 KO; Sos1/2 DKO). Análisis de los cuatro genotipos a (1.2) nivel celular: (a) firmas transcripcionales y (b) vías de señalización y (1.3) a nivel patofisiológico: (a) invasividad/motilidad celular; (b) angiogénesis/vasculogénesis; (c) modelos murinos: de tumores epiteliales inducidos por DMBA/TPA; LMC dependiente de Bcr/Abl; y Aplasia medular). (1.4) Screening de inhibidores de actividad RasGEF de Sos1/2. 2. Participación de Grf1 y Grf2 en procesos fisiológicos y patológicos: (2.1) Papel de Grf2 en tumorogénesis. (2.2) de Grf1 en fisiología/patología ocular:(a) degeneración retiniana (b) morfogénesis/ miopía; (2.3) Grfs en drogadicción. (2.4) Relevancia de Grf1/2 en neurogénesis adulta. Conclusiones: Las isoformas GEF Sos1, Sos2 son intercambiables en el mantenimiento de la homeostasis del organismo, pese a tener funciones diferenciadas en linfogénesis, desarrollo de papilomas epiteliales o en proliferación y migración de células en cultivo. Así mismo hemos visto un papel específico de RasGrf2 en adicción al alcohol, morfogénesis retiniana y neurogénesis de adultos, papeles no desempeñados por RasGrf1, aunque este parece tener un papel exclusivo en la formación del cristalino.

ESTE PROYECTO ESTÁ COFINANCIADO POR EL FONDO EUROPEO DE DESARROLLO REGIONAL (FEDER). “Una manera de hacer Europa”