[<] La aparición de mutaciones en genes específicos que controlan negativamente la proliferación celular o que regulan los procesos de reparación de daños del DNA constituye un importante paso de selección positiva dentro del modelo de progresión tumoral. Las funciones celulares específicas de las proteínas producto de ese tipo de genes pueden ser muy variadas (Tabla 3), yendo desde control del ciclo celular a la inducción de apoptosis, la modulación de la transcripción o el control de la adhesión celular. 

Muchas de las señales antiproliferativas están dirigidas al control de la proteína retinoblastoma (pRb), un importante gen supresor de tumores que se encuentra modificado en un gran número de tumores. RB es una proteína muy importante en la regulación del ciclo celular, cambiando su estado de fosforilación a lo largo del mismo. Ante la llegada de señales mitogénicas, la ciclina D se une a CDK4 o CDK6 y estos complejos con actividad kinasa proceden a fosforilar a pRB. pRb en su estado hipofosforilado bloquea la proliferación mediante su interacción e inhibición del factor de transcripción E2F, el cual, a su vez, controla la transcripción de un gran número de genes esenciales para la progresión celular de G1 a S. Al ser fosforilada, pRB se separa del factor de transcripción E2F, al que está unido en estados de reposo celular. La liberación de esta proteína provoca la expresión de una serie de genes que permiten la transición de G1 a fase S. Esta fosforilación es también necesaria para promover la transición de S a G2 y de G2 a la fase M, aunque en estos puntos es la ciclina A la encargada de activar a CDK2 y CDK1 . Por tanto, mutaciones que disrumpen o inactivan a pRb permiten la proliferación celular haciendo que las células se vuelvan insensibles al control de señales antiproliferativas como las de TGF?. Como se puede comprender fácilmente, cualquier mutación que inactive la capacidad de pRB de unirse a E2F puede activar constitutivamente la progresión a lo largo del ciclo celular. Esto es lo que ocurre en los pacientes con retinoblastoma o en numerosos casos de cáncer de pulmón, de carcinoma de mama, páncreas, vejiga, etc. Otras formas de inactivación de pRB se pueden dar por infección vírica, pues se ha encontrado que determinadas proteínas víricas son capaces de unirse a pRB y secuestrarlo, permitiendo la constante liberación de E2F. Asímismo, las formas oncogénicas de la ciclina D pueden a ejercer su acción fosforilando a pRB de manera constitutiva, obteniéndose el mismo efecto.

Otro tipo de mutaciones que pueden provocar efectos similares a los producidos por pRB son las de ink-4A. Este gen codifica para la proteína p16, un inhibidor de la actividad de los complejos ciclina-D/CDK4, evitando la fosforilación de pRB y la liberación de E2F. Este gen es uno de los cuatro miembros de la familia INK, siendo todos ellos supresores de tumores: ink-4B (p15), ink-4C (p18) e ink-4D (p19). La deleción de la región cromosómica que incluye ink-4A ocurre en una inmensa mayoría de tumores primarios. Además este gen se encuentra mutado, deleccionado o sufre translocaciones en aproximadamente el 75% de las líneas celulares aisladas de tumores. 

p53 es uno de los genes supresores más afectados en cáncer en humanos, junto con pRB. Distintos tipos de mutaciones del gen de p53 se han encontrado en aproximadamente un 50% de los tumores. Curiosamente esta proteína de 53kDa fue clasificada inicialmente como un nuevo oncogén, pues se hallaron elevados niveles de expresión asociados al antígeno SV40 en células transformadas, mientras que en células normales la proteína era prácticamente indetectable. La explicación a estos comportamientos se encuentra en la forma de actuación de p53. Para ejercer su función esta proteína forma complejos homo-oligoméricos, de manera que cuando se introduce una forma mutante de p53 en la célula, puede unirse a estos complejos e inactivarlos actuando de modo dominante negativo. El análisis de las funciones de p53 hace fácil comprender su forma de actuar como supresor del desarrollo tumoral. Por un lado, se ha visto que p53 es capaz de detener el ciclo celular ante la presencia de daños en el ADN. Dichos daños van a inducir la expresión de p53, que es un activador transcripcional. Entre los promotores desde los que activa la transcripción p53 se encuentra el que controla la expresión de p21, que es un potente inhibidor de los complejos ciclinaD/CDK4, ciclinaE/CDK2 y ciclinaA/CDK2, bloqueando la progresión en el ciclo celular. Esta función de p53 sería suficiente como para explicar su actividad supresora, sin embargo, además de esta función, p53 es un potente promotor del suicidio celular o apoptosis. Para ello p53 activa toda una serie de genes proapoptóticos, entre los que cabría citar Bax, Fas/Apo, Killer/DR5, PUMA, NOXA o APAF-1. Asímismo, p53 va a reprimir la expresión del gen antiapoptótico bcl-2. Debido a su multipicidad de funciones en la célula, la eliminación de p53 puede tener efectos muy perjudiciales, provocando que las células tumorales no sufran apoptosis a pesar de presentar alteraciones serias en su ADN. Además de esto, el defecto en p53 es capaz de conferir a dichas células tumorales resistencia a varios agentes antitumorales capaces de producir daños en el ADN, como determinados fármacos quimioterápicos o la radioterapia. La incidencia de mutaciones en p53 en los distintos tipos de cáncer varía desde casi cero en tumores carcinoides de pulmón hasta casi el 97% en melanomas, aunque es bastante frecuente en la mayoría de los casos analizados.

El tumor de Wilms es una forma hereditaria de cáncer renal que está asociado a la inactivación funcional de las dos copias del locus wt-1. Mediante estudios similares a los de pRB en retinoblastoma se asoció el desarrollo de esta enfermedad con mutaciones inactivantes o pérdidas en la región cromosómica 11p13, donde se identificó el gen responsable, que fue denominado wt-1 tras su aislamiento. Posteriores estudios demostraron que la proteína Wt-1 actúa como un factor de transcripción. Por un lado Wt-1 se une al ADN reprimiendo la transcripción, aunque algunos estudios muestran que también puede actuar de manera cooperativa con p53 activando la transcripción de determinados genes específicos.

La poliposis adenomatosa familiar es una enfermedad hereditaria causada por mutaciones inactivantes del locus apc. Los portadores de estas mutaciones desarrollan en etapas tempranas de la vida multitud de pólipos en el colon que con el tiempo pueden transformarse en tumores malignos. Mutaciones inactivantes de este gen pueden ser también frecuentemente detectadas en tumores esporádicos de colon. La principal función conocida para APC consiste en controlar los niveles y la acción de la ?-catenina, induciendo su degradación. La ?-catenina es un intermediario en la inducción de la transcripción desde el receptor Wnt. Por ello, las mutaciones que producen inactivación de la proteina APC dan como resultado la acumulación de ?-catenina, un activador de la familia de factores de transcripción de células T (TCF), y de activadores linfoides (LEF). Esta activación ocurre normalmente como respuesta a ligandos del receptor Wnt. Después de la activación de esta ruta, APC se encargaría de degradar ?-catenina y apagar la activación transcripcional de TCF, como ocurre de forma natural en el proceso de diferenciación epitelial en el colon. Consecuentemente, también se han encontrado mutaciones de ?-catenina que impiden su degradación por APC en diversos tipos de cánceres. Sorprendentemente, en la búsqueda de genes que son inducidos por ?-catenina/TCF se encontraron, entre otros, Myc y ciclina D1, dos conocidos e importantes promotores de la proliferación celular.

Las mutaciones germinales en los loci BRCA1 y BRCA2 están asociadas a un incremento en la predisposición de sus portadores a sufrir cancer de mama u ovario. Numerosos estudios con células humanas deficientes en BRCA1 y BRCA2 y con células de ratón deficientes en BRCA1 sugieren que los genes BRCA son esenciales para preservar la estructura cromosómica, lo que sugiere que, en su función como supresores de tumores, actúan suprimiendo o corrigiendo la inestabilidad cromosómica. BRCA2 interacciona regulando la recombinasa RAD51 en los mecanismos de reparación de cortes bicatenarios del DNA. En la misma situación, BRCA1 parece actuar de forma más general entre la detección y señalización del daño y los efectores de la maquinaria de reparación, asegurándose de que se resuelve la adecuada respuesta a la lesión inicial. Mientras conocemos más acerca de los mecanismos de control de inestabilidad cromosómica (algunos naturales como en el entrecruzamiento durante la meiosis o en la reparación de las horquillas de replicación del DNA), queda todavía por resolver por qué mutaciones en los genes BRCA se manifiestan con tumores en el tejido epitelial, fundamentalmente en mama, ovario, próstata y páncreas. Es posible que los genes BRCA desempeñen otras funciones además del control de la inestabilidad cromosómica. Por ejemplo BRCA1 puede reprimir la señalización del receptor de estrógenos. También es posible que la probabilidad con que se pierde el segundo de los alelos de BRCA sea mayor en unos tejidos que en otros. En cualquier caso, los conocimientos actuales son todavía pobres y distantes de plasmarse en avances en la prevención y tratamiento del cáncer. [>]